Estudio para evaluar el efecto de atezolizumab (anticuerpo anti-PD-L1) como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular de alto riesgo. (IMvigor011)

• Edad ≥ 18 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado.
• Carcinoma urotelial (CU) (también denominado CCT) de vejiga con invasión muscular confirmado histológicamente.
• Clasificación TNM (basada en el Manual de estadificación del cáncer del AJCC, 7ª edición; Edge et al. 2010) en el examen anatomopatológico de la pieza de resección quirúrgica como sigue:
  • Pacientes tratados previamente con quimioterapia neoadyuvante (QNA): estadio tumoral ypT2-4a o ypN+ y M0.
  • Pacientes que no hayan recibido QNA previa: estadio tumoral pT3-4a o pN+ y M0.
• Resección quirúrgica del CU de vejiga con invasión muscular.
• Pacientes que no hayan recibido QNA previa a base de platino, que hayan rechazado la quimioterapia adyuvante a base de cisplatino o que no sean aptos para recibirla.
• Disponibilidad de una muestra tumoral quirúrgica adecuada (por ejemplo, calidad y cantidad suficientes) para determinar la presencia de ctDNA y para investigar biomarcadores exploratorios mediante análisis en el laboratorio central.
• Muestra de tejido tumoral enviada en las 10 semanas previas a la cistectomía para el desarrollo del análisis de ctDNA.
• También deberá enviarse a efectos de selección una muestra de sangre posquirúrgica para identificar mutaciones somáticas en tejido tumoral y para preparar plasma con el fin de determinar la presencia de ctDNA.
• Análisis de ctDNA desarrollado a partir de una muestra de tejido tumoral y ADN normal emparejado derivado de sangre.
• Expresión tumoral de PD-L1 determinada mediante inmunohistoquímica (IHQ) y diagnóstico confirmado de CU con invasión muscular documentado mediante un análisis central de una muestra representativa de tejido tumoral.
• Ausencia de enfermedad residual y de metástasis, confirmada mediante una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) basal negativa de la pelvis, el abdomen y el tórax no más de 4 semanas antes de la inclusión.
• Recuperación completa de la cistectomía e inclusión en el estudio en las 14 semanas siguientes a la cistectomía (debe haber transcurrido un mínimo de 6 semanas desde la intervención quirúrgica).
• Cuando los datos de RCP se recojan mediante un dispositivo electrónico, los pacientes deberán mostrarse dispuestos y ser capaces de utilizarlo.

Criterios de inclusión adicionales de la fase de tratamiento

• Muestra de plasma con niveles de ctDNA positivos, definida como la presencia de dos o más mutaciones según el análisis personalizado de ctDNA por mPCR del paciente.
• Ausencia de enfermedad residual y de metástasis, confirmada mediante una TC o RM basal negativa de la pelvis, el abdomen y el tórax no más de 4 semanas antes de la aleatorización.
• Estado funcional del ECOG ≤ 2.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Función hematológica y de órganos efectores adecuada, definida por los resultados analíticos siguientes, obtenidos en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Mujeres en edad fértil: compromiso de practicar abstinencia sexual (ausencia de relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos, así como de abstenerse de donar óvulos durante el período de tratamiento y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.

• Embarazo o lactancia.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad documentada a biofármacos elaborados en células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de la formulación de atezolizumab.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunitarias, entre ellas, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada a síndrome antifosfolipídico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis medicamentosa, neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de selección.
• Albúmina sérica < 2,5 g/dl.
• Resultado positivo en el análisis del VIH.
• Pacientes con hepatitis B activa o hepatitis C.
• Tuberculosis activa.
• Enfermedad cardiovascular importante, como cardiopatía de clase II o superior según la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 3 meses previos, arritmias inestables o angina de pecho inestable.
• Alotrasplante previo de células madre u órganos sólidos.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en la exploración física o resultado analítico que haga sospechar de forma razonable una enfermedad o proceso que contraindique el uso de un medicamento experimental o que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que pueda suponer un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento para el paciente.
• Cualquier tratamiento antineoplásico autorizado, incluidas quimioterapia y hormonoterapia, en las 3 semanas previas a la inclusión en el estudio.
• Quimioterapia o radioterapia adyuvante contra el CU después de la cistectomía.
• Tratamiento con otros medicamentos en investigación o participación en otro estudio clínico con intención terapéutica en los 28 días, o el equivalente a cinco semividas del fármaco, lo que suponga más tiempo, previos a la inclusión.
• Neoplasias malignas distintas del CU en los 5 años previos a la inclusión en el estudio.
• Infecciones graves en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1, entre ellas, infecciones complicadas que requieran hospitalización, bacteriemia o neumonía grave.
• Administración de antibióticos por vía oral o IV con fines terapéuticos en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
• Intervención de cirugía mayor distinta de la practicada con fines diagnósticos en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1 o previsión de la necesidad de una intervención de este tipo durante el estudio.
• Administración de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o previsión de que vaya a necesitarse una vacuna de este tipo durante el tratamiento con atezolizumab o en los 5 meses siguientes a la última dosis de atezolizumab.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o tratamientos de bloqueo de puntos de control inmunológico, como anticuerpos terapéuticos anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
• Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos (entre ellos, interferones e IL-2) en las 6 semanas, o en el período equivalente a cinco semividas del fármaco, lo que suponga menos tiempo, previas al día 1 del ciclo 1.
• Tratamiento con corticosteroides u otros inmunodepresores sistémicos (entre ellos, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas del factor de necrosis tumoral) en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1 o previsión de la necesidad de tratamiento con inmunodepresores sistémicos durante el estudio.
• Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el tratamiento del estudio o en los 5 meses siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio.